Amfoterycyna B (AmB) jest obok związków z grupy azoli i echinokandyn jednym z leków najczęściej stosowanych przy leczeniu układowych zakażeń grzybowych. Antybiotyk ten należy do klasy makrolidów polienowych wytwarzanych przez Streptomyces nodosus i cechuje się wysoką zdolnością terapeutyczną, co od początku lat 60. zapewnia mu stałe miejsce na rynku farmaceutycznym.
Charakterystyczną cechą budowy antybiotyków polienowych, do których należy amfoterycyna B, jest zamknięty amfipatyczny pierścień makrolidowy z wieloma grupami hydroksylowymi w części hydrofilowej i układem sprzężonych wiązań podwójnych w części hydrofobowej. Taka budowa chemiczna predysponuje cząsteczki monomerów zarówno do oddziaływania z poszczególnymi elementami błony komórkowej, jak i do łączenia się w wyższe struktury (dimery, tetramery), które stanowią najprawdopodobniej pierwszy etap tworzenia się kanałów transbłonowych – postulowanej funkcjonalnej struktury supramolekularnej odpowiedzialnej za aktywność biologiczną związku. Bezpośrednie działanie terapeutyczne leku i jego selektywność jest efektem ukierunkowanego działania na sterole występujące zarówno w komórkach grzybów, jak i ssaków. Sterole, które są obecne w błonie komórkowej (w komórkach ssaków cholesterol, natomiast w komórkach grzybów – ergosterol) odpowiedzialne są m.in. za uporządkowanie łańcuchów węglowodorowych lipidów. Co istotne, od dawna wiadomo, że formowanie kluczowych dla działania amfoterycyny B kanałów transbłonowych jest ściśle związane z obecnością odpowiednich steroli w błonie. W szczególności w błonach zawierających ergosterol kanały błonowe stają się bardziej stabilne, pozwalając na swobodny przepływ jonów; różnica między wpływem ergo- a cholesterolu jest jednak stosunkowo niewielka, z czego wynika cytotoksyczność AmB względem komórek ludzkich.
Aktualnie nie są znane skuteczne i nietoksyczne lub niskotoksyczne antybiotyki przeciwgrzybowe, a te obecnie stosowane mają szereg wad (m.in. słaba rozpuszczalność, niska aktywność, często działanie jedynie grzybostatyczne, wysoka nefro- i hepatotoksyczność). Dotyczy to także AmB, gdyż pomimo swojej skuteczności i szerokiego spektrum jest jednocześnie bardzo toksycznym antybiotykiem. Taka sytuacja wymusza zatem poszukiwania nowych pochodnych AmB o ulepszonym działaniu, które będą przede wszystkim charakteryzowały się dużą aktywnością antybiotyczną przy jednoczesnej niskiej toksyczności i obniżonym indukowaniu oporności.
Celem projektu jest ustalenie dokładnego mechanizmu selektywnego działania amfoterycyny B na poziomie molekularnym: ustalenie etapu, na którym lek oddziałuje selektywnie na komórki grzybów jest istotne ze względu na fakt, że amfoterycyna B jest związkiem wiodącym podczas projektowania nowych, mniej toksycznych analogów leków, a także stanowi ważny model związków czynnych biologicznie oddziałujących z błoną. Docelowo ustalenia te pozwolą na określenie możliwych miejsc modyfikacji umożliwiających racjonalne projektowanie bezpiecznych pochodnych leków przeciwgrzybowych o zwiększonej aktywności i selektywności.
Kliknij, aby odtworzyć:
