Amfoterycyna B (AmB) jest obok związków z grupy azoli i echinokandyn jednym z leków najczęściej stosowanych przy leczeniu układowych zakażeń grzybowych. Antybiotyk ten należy do klasy makrolidów polienowych wytwarzanych przez Streptomyces nodosus i cechuje się wysoką zdolnością terapeutyczną, co od początku lat 60. zapewnia mu stałe miejsce na rynku farmaceutycznym.
![AmB](https://pg.edu.pl/files/chem/styles/large/public/2021-04/AmB.png?itok=Uk2T611m)
Charakterystyczną cechą budowy antybiotyków polienowych, do których należy amfoterycyna B, jest zamknięty amfipatyczny pierścień makrolidowy z wieloma grupami hydroksylowymi w części hydrofilowej i układem sprzężonych wiązań podwójnych w części hydrofobowej. Taka budowa chemiczna predysponuje cząsteczki monomerów zarówno do oddziaływania z poszczególnymi elementami błony komórkowej, jak i do łączenia się w wyższe struktury (dimery, tetramery), które stanowią najprawdopodobniej pierwszy etap tworzenia się kanałów transbłonowych – postulowanej funkcjonalnej struktury supramolekularnej odpowiedzialnej za aktywność biologiczną związku. Bezpośrednie działanie terapeutyczne leku i jego selektywność jest efektem ukierunkowanego działania na sterole występujące zarówno w komórkach grzybów, jak i ssaków. Sterole, które są obecne w błonie komórkowej (w komórkach ssaków cholesterol, natomiast w komórkach grzybów – ergosterol) odpowiedzialne są m.in. za uporządkowanie łańcuchów węglowodorowych lipidów. Co istotne, od dawna wiadomo, że formowanie kluczowych dla działania amfoterycyny B kanałów transbłonowych jest ściśle związane z obecnością odpowiednich steroli w błonie. W szczególności w błonach zawierających ergosterol kanały błonowe stają się bardziej stabilne, pozwalając na swobodny przepływ jonów; różnica między wpływem ergo- a cholesterolu jest jednak stosunkowo niewielka, z czego wynika cytotoksyczność AmB względem komórek ludzkich.
Aktualnie nie są znane skuteczne i nietoksyczne lub niskotoksyczne antybiotyki przeciwgrzybowe, a te obecnie stosowane mają szereg wad (m.in. słaba rozpuszczalność, niska aktywność, często działanie jedynie grzybostatyczne, wysoka nefro- i hepatotoksyczność). Dotyczy to także AmB, gdyż pomimo swojej skuteczności i szerokiego spektrum jest jednocześnie bardzo toksycznym antybiotykiem. Taka sytuacja wymusza zatem poszukiwania nowych pochodnych AmB o ulepszonym działaniu, które będą przede wszystkim charakteryzowały się dużą aktywnością antybiotyczną przy jednoczesnej niskiej toksyczności i obniżonym indukowaniu oporności.
Celem projektu jest ustalenie dokładnego mechanizmu selektywnego działania amfoterycyny B na poziomie molekularnym: ustalenie etapu, na którym lek oddziałuje selektywnie na komórki grzybów jest istotne ze względu na fakt, że amfoterycyna B jest związkiem wiodącym podczas projektowania nowych, mniej toksycznych analogów leków, a także stanowi ważny model związków czynnych biologicznie oddziałujących z błoną. Docelowo ustalenia te pozwolą na określenie możliwych miejsc modyfikacji umożliwiających racjonalne projektowanie bezpiecznych pochodnych leków przeciwgrzybowych o zwiększonej aktywności i selektywności.
Kliknij, aby odtworzyć: